21.10.2020

Ученые исследуют парадокс ожирения и сердечно-сосудистый риск заражения ВИЧ

Ученые исследуют парадокс ожирения, сердечно-сосудистый риск заражения ВИЧ
Новое поколение лекарств от ВИЧ превратило некогда смертельную инфекцию в хроническое заболевание, и сердечно-сосудистые заболевания стали основной причиной смерти этих людей. Предоставлено: Ким Рэтлифф, координатор производства, Университет Огасты.

Новое поколение лекарств от ВИЧ превратило некогда смертельную инфекцию в хроническое заболевание, и сердечно-сосудистые заболевания стали основной причиной смерти этих людей.

В настоящее время ученые Медицинского колледжа Джорджии анализируют также возникающий парадокс ожирения, заключающийся в том, что новые лекарства, по-видимому, вызывают увеличение веса, что, по-видимому, ограничивает, а не увеличивает и без того значительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов.

Дополнительные хитрости заключаются в том, что сам вирус и тот факт, что люди дольше живут с ним, увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний, а увеличение веса должно иметь мультипликативный эффект, а не ограничивать их риск стать убийцей номер один в стране.

Добавьте к этому то, что у ВИЧ-положительных людей, похоже, ускоренное течение болезни с сердечным приступом и сердечной недостаточностью даже выше, чем у людей без вирусной инфекции.

По крайней мере, еще один поворот заключается в том, что первое поколение лекарств от ВИЧ и сам неконтролируемый вирус вызвали зачастую резкую потерю веса у этих пациентов, что также увеличивало их сердечно-сосудистый риск.

«Мы действительно пытаемся понять этот парадокс ожирения и механизмы атеросклероза при ВИЧ», — говорит доктор Эрик Белин де Шантемеле, физиолог Центра сосудистой биологии и медицинского факультета Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.

Поэтому они работают над тем, чтобы узнать больше о том, как вирус влияет на сердечно-сосудистый риск; как широко используемый и эффективный противовирусный долутегравир влияет на вес и другие факторы, влияющие на здоровье сердечно-сосудистой системы; и по иронии судьбы, как эти новые противовирусные препараты могут ограничивать сердечно-сосудистый риск, когда увеличение веса само по себе является фактором риска.

У них есть доказательства того, что по крайней мере один из способов защиты сердечно-сосудистой системы, который эти лекарства могут себе позволить, — это гормон сытости лептин, — говорит Белин де Шантемель, главный исследователь гранта в 2 миллиона долларов (R01 HL147639) от Национального института здравоохранения.

«Мы думаем, что лептин может быть защитным фактором, вырабатываемым жировой тканью, и это увеличение жировой массы с помощью новых антиретровирусных препаратов может потенциально защитить кровеносные сосуды и ограничить развитие атеросклероза», — говорит он. По крайней мере, нужное количество лептина.

Слишком малое количество лептина повреждает сосуды, что наблюдается у ранних пациентов с ВИЧ на другом конце спектра с крайней нехваткой жира, называемой липодистрофией. Между тем, высокий уровень лептина в результате ожирения является одной из причин, по которой избыточный вес является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Низкий уровень передачи сигналов лептина приводит к повышенной экспрессии гена Nox1 в слизистой оболочке кровеносных сосудов, что также приводит к усилению воспаления, выработке супероксида и, как правило, создает почву для заболевания. Без лептина кровеносные сосуды пациентов и мышей просто не могут расслабиться должным образом. Терапия лептином у людей с липодистрофией, похоже, исправляет их метаболические проблемы — и сердечно-сосудистый риск — и команда Белина де Шантемеля также наблюдала полное восстановление сосудистой функции на своей модели на животных.

Однако Белин де Шантемель показал, что лептин вреден для сердечно-сосудистой системы, повышая такие факторы, как уровень стероидного гормона альдостерона, который при высоких уровнях способствует возникновению таких негативных факторов, как воспаление и жесткость кровеносных сосудов.

«Теперь мы изучаем передачу сигналов лептина в эндотелиальных клетках и выясняем, нарушает ли вирусная инфекция передачу сигналов лептина в сосудах, и улучшается ли это с помощью новых методов лечения, и ограничивает ли это развитие атеросклероза», — Белин де Шантемель говорит.

Они предполагают, что вирус увеличивает секрецию TNFα, а высокие уровни этого фактора роста увеличивают воспаление, а также расход энергии или сжигаемые калории, что является одним из способов, которым вирус вызывает потерю веса.

ВИЧ-1
Вирус ВИЧ-1. Предоставлено: Дж. Роберто Трухильо/Википедия.

Они также предполагают, что более новая комбинированная антиретровирусная терапия, или КАРТ, уменьшает воспаление, что хорошо, но также снижает расход энергии, что может помочь объяснить увеличение веса. Итак, одна из вещей, о которой они хотят узнать больше, — это вклад низкого TNFα в увеличение веса.

На раннем этапе использования тележки увеличение веса объяснялось улучшением аппетита у пациентов из-за улучшения самочувствия, что также может быть фактором, говорят Белин де Шантемель и его коллеги.

Но они подозревают, что дело не только в этом, поскольку изменения веса, которые они наблюдают, у пациентов, принимающих эти лекарства, наблюдаемые менее десяти лет назад, происходят довольно быстро и быстро.

«Единственное, что изменилось в жизни этих пациентов, — это лекарства. Вирус уже был под контролем», — говорит фармацевт по борьбе с ВИЧ доктор Эмбер Ладак.

Несмотря на то, что пациенты испытывали как общее, так и централизованное прибавление веса, общим фактором является то, что: «Никому это не нравится», — говорит Джонель По, помощник врача программы Райана Уайта в медицинском отделении MCG и дополнительный член клинического факультета в Программа помощника врача в Колледже смежных медицинских наук AU.

Фактически, разочарование пациентов в том, что они набирают вес перед лицом борьбы с инфекцией, и попытки позаботиться о себе, привело к небольшому параллельному клиническому исследованию, в котором По является главным исследователем. Это исследование, финансируемое за счет очного гранта, отслеживает влияние долутегравира на вес и другие показатели сердечно-сосудистой системы в первые шесть месяцев приема препарата пациентами. Доктор Райан Харрис, физиолог по клиническим упражнениям и сосудистый физиолог из Института профилактики и медицины MCG Джорджии, анализирует состояние сердечно-сосудистой системы участников исследования.

Исследователи выбрали долутегравир, потому что он был связан с наибольшим набором веса среди новых препаратов Poe, Ladak и других. Они отслеживают изменения веса, когда пациенты прибавляют в весе, и любое влияние на такие вещи, как уровни липидов и холестерина, кровоток и скорость метаболизма в покое, когда пациенты начинают принимать препарат.

По-прежнему мало что известно о том, как именно вирус или новейшие методы лечения могут способствовать ожирению или заболеванию кровеносных сосудов, поэтому, вернувшись в лабораторию, Белин де Шантемель и его команда сосредотачиваются на том, как препараты влияют на эти функции в их ВИЧ. модель на животных.

По предварительным данным, полученным из опыта работы с пациентами, чьи лекарства меняли в рамках регулярной процедуры лечения, можно сказать, какой из препаратов, которые вы принимаете, может иметь значение. Фактически, По уже изменил лекарства для некоторых пациентов, чтобы помочь приостановить набор веса, и лаборатория непосредственно изучила влияние некоторых из новых лекарств на увеличение веса, давая их по одному здоровым мышам. Сейчас они испытывают лекарства на мышах с ВИЧ.

Что касается сердечно-сосудистого воздействия, лаборатория показала, что вирус, а также липоатрофия, сильная потеря жира, вызванная вирусной инфекцией и некоторые из ее ранних методов лечения, снижают уровень лептина и передачу сигналов лептина в кровеносных сосудах, что способствует дисфункции эндотелия. . Это означает, что слизистая оболочка кровеносных сосудов не может выполнять многие из своих важных задач, таких как поддержание надлежащего тонуса, баланс между сужением и расширением кровеносных сосудов, что имеет решающее значение для кровотока, артериального давления и того, насколько сильно работает сердце, а также важны для свертывания крови, баланса жидкости и электролитов и регулирования воспаления.

Они обнаружили повышенные уровни реактивного гена Nox1 в кровеносных сосудах на своих моделях болезни, и когда они использовали агенты для удаления или подавления Nox 1, это восстановило нормальную функцию эндотелия в обеих моделях ВИЧ-инфекции и липоатрофия. Они также обнаружили снижение передачи сигналов лептина и усиление воспаления в аорте, самой большой артерии тела, у людей с ВИЧ.

Лептиновая терапия, с другой стороны, помогла кровеносным сосудам в моделях как ВИЧ, так и липоатрофии расслабиться и заметно снизила экспрессию Nox1 и воспаление. Но когда они выборочно удалили рецепторы лептина из эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, это снова затруднило способность кровеносных сосудов расслабляться, очевидно, через Nox1.

Прием долутегравира один раз в день был одобрен FDA в 2013 году и включен в две схемы лечения первой линии для взрослых в рекомендациях по медицинской практике Министерства здравоохранения и социальных служб США. Этот новый класс препаратов против ВИЧ классифицируется как ингибиторы интегразы ВИЧ, которые помогают предотвратить включение ВИЧ в геном пациента, и поставщики часто используют несколько разных классов лекарств, которые работают разными способами, чтобы блокировать цикл репликации вируса, говорит Ладак.

По отмечает, что, хотя около 75% пациентов, наблюдаемых программой Райана Уайта в MCG, — мужчины, увеличение веса, как правило, больше всего влияет на чернокожих женщин.

По отметил одного пациента, которому в 1980-х был поставлен диагноз, который сильно похудел из-за инфекции и начального лечения, а совсем недавно прибавил в весе 60 фунтов за несколько месяцев на новейших препаратах. По ее словам, прибавка в восемь фунтов для ее пациентов является более средней для ее пациентов, и другие люди по всей стране сообщают о аналогичном приросте, даже несмотря на то, что они пытаются питаться здоровой и оставаться активными.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *