23.10.2020

Ученые пробудили спящий ВИЧ в клетках пациента, чтобы устранить вирус

HIV
                ВИЧ, вирус СПИДа (желтый), заражающий иммунную клетку человека. Предоставлено: Сет Пинкус, Элизабет Фишер и Остин Атман, Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальные институты здоровья.

Консорциум исследователей, возглавляемый учеными из Института медицинских исследований им. Сэнфорда Бернхэма Пребиса (SBP), обнаружил, что новый класс лекарств может использоваться для очистки очагов спящего ВИЧ от тела пациента, уничтожая вирус раз и навсегда. Поскольку эти препараты уже изучаются в клинических испытаниях для лечения рака, путь к получению разрешения на лечение ВИЧ может быть значительно короче, чем обычно.
                                                                                       

Антиретровирусная терапия позволяет людям десятилетиями жить с ВИЧ. Тем не менее, пациенты продолжают питать небольшие и постоянные резервуары клеток, которые скрывают вирус. Таким образом, гены ВИЧ живут в клетках, но его генетический код никогда не читается, чтобы произвести белок, и поэтому вирус остается незамеченным иммунной системой.

«Если вы снимаете людей с их антиретровирусной терапии, некоторые из этих бездействующих клеток вновь пробуждаются, чтобы создать больше вируса и восстанавливать болезнь», — сказал ведущий автор, доктор философии Ларс Пач, доктор наук, сотрудник лаборатории Сумит Чанда. Доктор философии, директор программы иммунитета и патогенеза в SBP. «Ключом к излечению от ВИЧ является очистка этих клеток, которые имеют дремлющий ВИЧ».

Реактивация скрытых ВИЧ-инфицированных клеток с целью их уничтожения называется подходом «шок и убей». Этот подход до сих пор остается недостижимым, поскольку потенциальные препараты, которые пробуждают вирус, известные как агенты, снижающие латентность (LRA), по-видимому, не обладают достаточной активностью или, в качестве альтернативы, могут вызвать активную активацию иммунной системы, которая сама по себе может быть смертельной.

В новом исследовании, опубликованном 9 сентября в журнале Cell Host & Microbe, «используется класс препаратов под названием миметики Smac для проникновения в молекулярный черный ход, клеточный путь, который можно использовать в качестве Чрезвычайный сигнал тревоги, чтобы разбудить вирус, но, похоже, не активирует иммунную систему «, сказал Чанда.

Исследование началось с широкого поиска генов в клетках-хозяевах, которые помогают подавить вирус. Они обнаружили, что отсутствие одного гена, в частности, BIRC2, повышает активность ВИЧ, и миметики Smac — которые уже доказали свою безопасность в ранних стадиях клинических испытаний на рак — работают путем ингибирования BIRC2 и связанных молекул.

«Эти эксперименты привели нас к разработке стратегии использования миметиков Smac для повторного пробуждения неактивного ВИЧ, чтобы он мог быть обнаружен иммунной системой и очищен», — объяснил Чанда.

Коллега Чанды по SBP, Николас Косфорд, доктор философии, профессор в Программе сетей гибели и выживания клеток, недавно выявил мощный ингибитор BIRC2, SBI-0637142. «Хотя существуют миметики Smac клинической стадии, они не были специально разработаны для лечения ВИЧ-1. Наш внутренний препарат обладает примерно в 10-100 раз большей активностью LRA, чем небольшие молекулы, которые в настоящее время находятся в клинической разработке, что делает его многообещающим Кандидат в поколение для решения проблемы латентности ВИЧ «, — говорит Чанда.

Одной из причин того, что гены ВИЧ остаются скрытыми в хозяине, является то, что они покрывают себя плотно намотанной ДНК. Класс лекарств, называемых ингибиторами гистондеацетилазы, который разворачивает ДНК, используется для лечения различных состояний. Хотя большинство этих ингибиторов до сих пор не работали самостоятельно для реактивации латентного ВИЧ, они могут хорошо работать с миметиками Smac, включая SBI-0637142, рассуждает группа Чанды.

Ключевой вопрос заключался в том, могут ли они реактивировать вирус в клетках ВИЧ-инфицированных пациентов, проходящих антиретровирусную терапию. Они объединили SBI-0637142 с ингибитором гистондеацетилазы (панобиностат) и увидели признаки того, что вирус вновь пробудился без активации иммунной активации.

«Мы ожидали, что увидим синергию, потому что лекарства работают по параллельному пути. Мы не ожидали, что это уровень активации и эффективность, с которой мы смогли обратить латентность в образцах пациентов», — сказал Чанда.

Они увидели аналогичные результаты в клетках пациентов, получавших комбинацию LCL161 — миметика Smac, который уже находится на этапах 1 и 2 для лечения рака, — и панобиностата. «Это один из двух ударов по ВИЧ», — сказал Чанда, добавив, что в конечном итоге коктейль из лекарств, вероятно, понадобится для лечения ВИЧ.

Ученые надеются сотрудничать с фармацевтической компанией в разработке этих молекул для оценки в клинических моделях латентности ВИЧ, а затем перевести их на тестирование на людях, если они соответствуют критериям безопасности и эффективности./p>

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *