25.10.2020

Антитело, которое может атаковать ВИЧ по-новому

Антитело, которое может атаковать ВИЧ по-новому
                Широко нейтрализующие антитела к гликопротеину оболочки ВИЧ-1 оцениваются как терапевтические средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ-1. Структурный анализ одного такого антитела, 8ANC195, выявил новую конформацию белка оболочки. Изображение показывает рентгеновскую кристаллическую структуру 8ANC195 в комплексе с субъединицей gp120 белка оболочки. На фоне показаны схематические изображения частиц вируса ВИЧ-1, усеянных белками оболочки, распознаваемыми антителами 8ANC195. Предоставлено: Луиза Шарф/Caltech

Белки, называемые широко нейтрализующими антителами (bNAbs), являются многообещающим ключом к предотвращению заражения ВИЧ, вирусом, вызывающим СПИД. bNAbs были обнаружены в образцах крови от некоторых пациентов с ВИЧ, иммунная система которых может естественным образом контролировать инфекцию. Эти антитела могут защищать здоровые клетки пациента, распознавая белок, называемый шипом оболочки, присутствующий на поверхности всех штаммов ВИЧ, и ингибируя или нейтрализуя действие вируса. Теперь исследователи Caltech обнаружили, что один конкретный bNAb может распознавать этот сигнатурный белок, даже если он принимает различные конформации при заражении, что облегчает обнаружение и нейтрализацию вирусов у зараженного пациента.
                                                                                       

Работа из лаборатории Памелы Бьоркман, столетнего профессора биологии, была опубликована в номере журнала Cell от 10 сентября.

Процесс заражения ВИЧ начинается, когда вирус вступает в контакт с иммунными клетками человека, называемыми Т-клетками, которые несут определенный белок CD4 на своей поверхности. Трехчастные (или «тримерные») белки, называемые шипами оболочки на поверхности вируса, распознают и связываются с белками CD4. Шипы могут быть в закрытой или открытой конформации, переходя из закрытого в открытое, когда шип связывается с CD4. Открытая конформация затем запускает слияние вируса с клеткой-мишенью, позволяя вирусу ВИЧ откладывать свой генетический материал внутри клетки-хозяина, заставляя его стать фабрикой для создания новых вирусов, которые могут инфицировать другие клетки.

BNAbs распознают всплеск оболочки на поверхности ВИЧ, и большинство известных bNAbs распознают всплеск только в закрытой конформации. Хотя единственной мишенью нейтрализующих антител является пик оболочки, каждый bNAb фактически функционирует, распознавая только одну конкретную мишень или эпитоп на этом белке. Некоторые мишени позволяют более эффективно нейтрализовать вирус, и, следовательно, некоторые bNAb более эффективны против ВИЧ, чем другие. В 2014 году Бьоркман и ее сотрудники из Университета Рокфеллера сообщили о первоначальной характеристике мощного bNAb под названием 8ANC195 в крови пациентов с ВИЧ, иммунная система которых могла естественным образом контролировать их инфекции. Они также обнаружили, что это антитело может нейтрализовать вирус ВИЧ путем нацеливания на другой эпитоп, чем любой другой ранее идентифицированный bNAb.


            Антитело, которое может атаковать ВИЧ по-новому
                Структурный анализ полученного от пациента антитела 8ANC195 обнаруживает ранее невиданную конформацию белка оболочки ВИЧ-1 (Env) и предполагает, что 8ANC195 частично закрывает тример оболочки, когда он взаимодействует с рецептором хозяина на клетках человека. Закрытые (верхняя панель) и открытые (нижняя панель) структуры Env HIV-1 (состоящие из субъединиц gp120 и gp41, синего цвета) показаны в виде поверхностей. Антитело (8ANC195, розовый) и рецептор хозяина (CD4, желтый) показаны в виде ленточных диаграмм. Предоставлено: Луиза Шарф/Caltech

В работе, описанной в недавней статье Cell, они исследовали, как функционирует 8ANC195 и как его уникальные свойства могут быть полезны для терапии ВИЧ.

«В лаборатории Памелы мы используем рентгеновскую кристаллографию и электронную микроскопию для изучения межбелковых взаимодействий на молекулярном уровне», — говорит Луиза Шарф, научный сотрудник лаборатории Бьоркмана и первый автор статьи. «Ранее мы смогли определить сайт связывания этого антитела на субъединице спайка оболочки ВИЧ, поэтому в этом исследовании мы решили трехмерную структуру этого антитела в комплексе со всем спайком и подробно показали, как именно антитело распознает вирус. «

Они обнаружили, что, хотя большинство bNAb распознают всплеск оболочки в своей закрытой конформации, 8ANC195 может распознавать вирусный белок как в закрытой, так и в частично открытой конформации. «Мы считаем, что на самом деле преимущество заключается в том, что антитело может распознавать эти различные формы», — говорит Шарф.

Наиболее распространенная форма ВИЧ-инфекции — это когда вирус в кровотоке присоединяется к Т-клетке и заражает клетку. В этом случае шипы свободно плавающего вируса будут находиться преимущественно в закрытой конформации, пока они не вступят в контакт с клеткой-хозяином. Большинство bNAbs может нейтрализовать этот вирус. Тем не менее, ВИЧ также может распространяться непосредственно из одной клетки в другую. В этом случае, поскольку антитело уже прикреплено к клетке-хозяину, шип находится в открытой конформации. Но 8ANC195 все еще может распознать и присоединиться к нему.

Потенциальное медицинское применение этого антитела заключается в так называемой комбинированной терапии, при которой пациенту дают коктейль из нескольких антител, которые по-разному действуют для борьбы с вирусом, поскольку он быстро изменяется и развивается. «Наши коллеги из Рокфеллера тщательно изучили это на животных моделях, показав, что если вы вводите комбинацию этих антител, вы значительно уменьшаете количество вируса, которое может вырваться и заразить хозяина», — говорит Шарф. «Таким образом, 8ANC195 — это еще одно антитело, которое мы можем использовать терапевтически; оно нацелено на другой эпитоп, чем другие сильнодействующие антитела, и у него есть преимущество, заключающееся в способности распознавать эти множественные конформации».

Идея терапии bNAb может быть далека от клинической реальности. Шарф говорит, что те же сотрудники в университете Рокфеллера уже тестируют bNAb при лечении людей в клинических испытаниях. Хотя первоначальное исследование не будет включать 8ANC195, антитела могут быть включены в испытание комбинированной терапии в ближайшем будущем, говорит Шарф.

Кроме того, доступность полной информации о том, как 8ANC195 связывается с вирусным всплеском, позволит Шарфу, Бьоркману и их коллегам начать разработку антитела, которое будет более эффективным и способным распознавать больше штаммов ВИЧ.

«В дополнение к поддержке использования 8ANC195 для терапевтического применения, наши структурные исследования 8ANC195 выявили неожиданную новую конформацию спайка оболочки ВИЧ, которая имеет отношение к пониманию механизма, посредством которого ВИЧ проникает в клетки-хозяева, и bNAbs ингибируют этот процесс. «Говорит Бьоркман.

Эти результаты были опубликованы в журнальной статье под названием «Широко нейтрализующее антитело 8ANC195 распознает закрытые и открытые состояния ВИЧ-1 Env.»/p>

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *