21.10.2020

Как ВИЧ развивает устойчивость к основным лекарственным средствам

HIV
                Сканирующая микрофотография ВИЧ-инфицированной Т-клетки. Кредит: NIAID

Механизм, лежащий в основе того, как ВИЧ может развить резистентность к широко назначаемой группе лекарств, был раскрыт в новом исследовании Института рака им. Крика и Дана-Фарбера, результаты которого открывают путь к разработке более эффективных методов лечения.
                                                                                       

В настоящее время существует ряд лекарств, которые помогают контролировать ВИЧ-инфекцию, включая группу под названием ингибиторы переноса интегразы. В этой семье лекарств четыре препарата: ралтегравир, элвитегравир, долутегравир и биктегравир. Все они работают, связываясь с одним из ключевых ферментов ВИЧ, называемым интегразой, чтобы помешать ему вставить генетическую информацию вируса в ДНК клеток человека. Хотя изначально он был высокоэффективным, с течением времени ВИЧ может развить устойчивость к этим лекарствам.

Исследование, опубликованное в сети «i i Science» 30 января 2020 года, обнаружило механизм, который ВИЧ использует для развития резистентности к этой группе лекарств. Хотя препараты обычно очень эффективны в связывании и блокировании интегразы, со временем вирус может ослабить эту связь и, таким образом, позволить своему ключевому ферменту снова работать.

Исследователи из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне обнаружили это, исследуя структуру интегразы из вируса, который очень похож на предка ВИЧ, с помощью криоэлектронной микроскопии. Этот метод использует мощный микроскоп, который запускает электроны в замороженном образце комплекса лекарство-фермент. Записывая, как электроны взаимодействуют с образцами, исследователи создали детальные изображения почти на атомном уровне.

«Необычное свойство этих лекарств заключается в том, что они взаимодействуют с ионами металлов, что обычно позволяет им создавать очень прочные связи с активным сайтом вирусного фермента. Мы обнаружили, что ВИЧ может тонко изменять химическую среду металлов, а также если вы используете дистанционное управление, уменьшите силу связывания лекарств. Это неожиданная трещина в броне ингибиторов переноса цепи «, — говорит Петр Черепанов, со-ведущий автор и руководитель группы в лаборатории хроматина и мобильной ДНК в» Крик и профессор «. молекулярной вирусологии в лондонском Имперском колледже.

«Хорошая новость заключается в том, что мы наконец-то визуализировали точную структуру активного сайта вирусного фермента именно там, где связываются лекарства. Эти чертежи послужат основой для разработки более эффективных ингибиторов интегразы, которые могли бы улучшить жизнь многих миллионов людей». люди, живущие с ВИЧ «, — говорит Алан Энгельман, со-ведущий автор отдела иммунологии и вирусологии рака в Институте рака Дана-Фарбер и профессор медицины в Гарвардской медицинской школе в Бостоне, США.

«Ослабление связывания лекарственного средства происходит из-за комбинированного эффекта мутаций и потери ключевых молекул воды в активном сайте. Понимание этого механизма поможет улучшить этот класс лекарств в будущем», — комментирует Эдина Роста, соавтор автор книги «Крик и читатель вычислительной химии» в лондонском Кингс-колледже, чья команда проводила сложные вычисления на структурах интегразы.

Даниэль Курицкес, начальник отдела инфекционных заболеваний в Бригаме и женской больнице и профессор медицины в Гарвардской медицинской школе, который не принимал непосредственного участия в исследовании, добавляет: «Работа лабораторий Черепанова и Энгельмана имеет важное значение для механизма противодействия к классу лекарств, которые в настоящее время рекомендуются для лечения ВИЧ-инфекции первой линии во всем мире. «

«Это исследование является выдающимся примером того, как мы можем использовать криоэлектронную микроскопию для выявления сложных взаимосвязей между лекарственными средствами и их мишенями, обеспечивая результаты, которые могут привести к клинической выгоде», — объясняет Питер Розенталь, глава Структурной биологии лаборатории клеток и вирусов в Институте Фрэнсиса Крика.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *