25.10.2020

Исследователи обращают вспять латентность ВИЧ, важный научный шаг к излечению

HIV-1
                Вирус ВИЧ-1. Предоставлено: J Роберто Трухильо/Википедия

Приблизительно 38 миллионов человек заражены ВИЧ во всем мире, около 1,1 миллиона человек в Соединенных Штатах. В настоящее время люди с ВИЧ принимают антиретровирусную терапию (АРТ), которая может подавлять ВИЧ до неопределяемого уровня в крови, но вирус сохраняется по всему организму в латентно инфицированных покоящихся CD4 + Т-клетках. Иммунная система не может распознать эти клетки, и никакие современные методы лечения не могут устранить их. Когда АРТ прекращается, вирусная нагрузка резко возрастает в крови. Вот почему люди с ВИЧ должны постоянно принимать АРТ, и этот скрытый резервуар считается самым большим препятствием для лечения.
                                                                                       

Теперь ученые из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле и Университета Эмори использовали соединение под названием AZD5582, чтобы активировать латентно инфицированные CD4 + Т-клетки на впечатляющих уровнях в крови и многих различных тканях без токсичности или с очень небольшой токсичностью.

Опубликованная в Nature, эта основополагающая работа была выполнена в Школе медицины UNC на мышиной модели с подавленной АРТ и полностью функционирующими человеческими иммунными клетками, которые обычно инфицированы ВИЧ у людей. Важно, что это исследование было затем расширено в продольном многодозовом исследовании в Университете Эмори на АРТ-супрессированных макаках-резус, инфицированных вирусом иммунодефицита обезьян (SIV). Qura Therapeutics, партнерство ученых из UNC-Chapel Hill и ViiV Healthcare, провело фундаментальные научные исследования, которые ускорили работу на животных моделях. Необходимы дополнительные исследования, прежде чем тестирование может начаться на людях, но эта работа считается значительным научным шагом к разработке лечебных методов лечения.

«Раньше никто успешно не тестировал молекулу изменения латентности у людей или на животных моделях с человеческими клетками, демонстрирующими системную индукцию ВИЧ в периферической крови, в покоящихся CD4 + Т-клетках из множества тканей, а затем повторил этот успех в полностью разные виды инфицированы разными вирусами «, — сказал соавтор статьи Дж. Виктор Гарсия, доктор философии, директор Международного центра развития трансляционных наук, профессор медицины и микробиологии и иммунологии в Медицинском факультете UNC.

Энн Чахруди, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии в Эмори и директор Центра детских инфекций и вакцин при Эмори и здравоохранении детей Атланты, является соавтором. «AZD5582 был замечательным в своей способности реактивировать латентный SIV из покоящихся CD4 + T-клеток и индуцировать продолжение производства вируса в крови, когда обезьяны все еще получали ежедневную антиретровирусную терапию», — сказала она. «Это захватывающее научное достижение, и мы надеемся, что это станет важным шагом на пути к уничтожению вируса среди людей, живущих с ВИЧ».

Эта работа стала возможной благодаря Коллаборации исследователей СПИДа для искоренения (CARE), размещенной в UNC-Chapel Hill, и части Мартин Делани Collaboratories for Research Cure Research — ведущей исследовательской программы лечения ВИЧ-инфекции, поддерживаемой Национальными институтами здравоохранения. (NIH) — Консорциум Эмори для инновационных исследований СПИДа (E-CIAR) у нечеловеческих приматов, также поддерживаемый NIH, Qura Therapeutics и ViiV Healthcare.

В течение нескольких лет ученые пытались использовать различные агенты для изменения латентности, чтобы вызвать ВИЧ из латентности, чтобы он стал видимым для иммунной системы, позволяя противовирусному иммунному ответу убивать зараженные вирусом клетки. Некоторые агенты сосредоточены на активации канонического пути NF-kB в CD4 + T-клетках, чтобы вывести инфицированные клетки из латентного периода. Но запуск этого пути вовлекал многие сотни генов, делая такой агрессивный подход слишком токсичным.

Ученые из Qura Therapeutics — партнерства между UNC-Chapel Hill и ViiV Healthcare — обратили свое внимание на неканонический путь NF-kB в CD4 + T-клетках.

Один из старших авторов Ричард Данхэм, доктор философии, ведущий исследователь в Qura Therapeutics, провел исследования с клетками пациентов, необходимыми, чтобы показать, что AZD5582, миметик Второго Митохондриального Активатора Каспаз (SMACm), может служить эффективный агент изменения времени ожидания. AZD5582 обеспечивает постепенную, но постоянную активацию неканонического пути NF-kB, вызывая при этом меньшее количество человеческих генов, чем у других агентов, снижающих латентность, что потенциально делает его гораздо менее токсичным.

«Мы рады, что теперь у нас впервые появился простой, поддающийся лечению инструмент для проверки давней гипотезы о том, что активация латентного ВИЧ может подвергнуть вирусный резервуар клиренсу», — сказал Данхэм, директор по ВИЧ-лечению в ViiV Healthcare.

Ученые UNC во главе с Гарсией, исследователем Оливера Смитиса и членом Центра исследований СПИДа UNC, затем проверили AZD5582 in vivo, используя АРТ-супрессированные мышиные модели, которые содержат человеческие CD4 + T-клетки в тканях по всему организму. Гарсия и его коллеги зафиксировали увеличение экспрессии вирусной РНК в крови и почти во всех тканях, включая лимфатические узлы, тимус, костный мозг, печень, легкие и мозг. В некоторых случаях увеличение вирусной РНК было более чем в 20 раз.

В Эмори, Чахруди и его коллеги протестировали AZD5582 на АРТ-супрессированных, SIV-инфицированных макаках и обнаружили аналогичные результаты, на этот раз с множественными еженедельными дозами. Они наблюдали всплеск экспрессии РНК в лимфатических узлах и крови приматов, отмечая первый раз, когда агент, изменяющий латентность, совершил этот подвиг с небольшой токсичностью на обеих моделях на животных, используемых для изучения ВИЧ.

Во второй статье в том же выпуске Nature исследователи Emory во главе с Гвидо Сильвестри, доктором медицины и Чаудуди в сотрудничестве с исследователями UNC, осуществили изменение задержки по-другому. Они вводили антитело нечеловеческим приматам с АРВ-подавленной инфекцией SIV для истощения CD8 + Т-клеток, которые очень важны для контроля инфекции. Затем исследователи вводили измененную версию цитокина IL-15, чтобы показать, что эта комбинация подтолкнула вирусную РНК к появлению в крови и ткани там, где ее ранее не было видно. Коллеги Гарсия и UNC подтвердили эти результаты для ВИЧ на той же модели мыши, на которой был протестирован AZD5582.

Хотя пока не ясно, может ли стратегия истощения клеток CD8 быть переведена на людей, этот результат открывает новые способы понять, как контролируется ВИЧ и как можно манипулировать его экспрессией. .

Взятые вместе, эти результаты демонстрируют силу науки, проводимой в командах, учреждениях, а также между отраслью и академическими партнерами. Исследования Nature показывают, что ВИЧ можно вытолкнуть из укрытия, что подтверждается различными модельными системами, и исследования открывают ряд возможностей для разработки новых методов лечения, которые однажды могут привести к излечению от ВИЧ ./p>

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *