22.10.2020

Иммунную систему можно убедить в выборе ключевых антител для борьбы с ВИЧ

HIV
                Сканирующая микрофотография ВИЧ-инфицированной Т-клетки. Кредит: NIAID

Исследователи преодолели главное препятствие в разработке вакцины против ВИЧ, доказав на животных моделях, что эффективные, но кратковременные антитела могут быть умножены в качестве боевой силы против вируса.
                                                                                       

Результаты исследования, проведенного группой исследователей из Института вакцины человека Дюка (DHVI) и Бостонской детской больницы, публикуются 5 декабря.

«Причина, по которой у нас нет вакцины, заключается в том, что иммунная система не хочет вырабатывать антитела, необходимые для нейтрализации вируса», — сказал со-старший автор Бартон Ф. Хейнс, доктор медицинских наук, директор из DHVI. «Это исследование подтверждает концепцию того, что мы можем спроектировать иммунную систему для создания среды, в которой могут быть получены правильные антитела».

Исследователи, в том числе соавторы Кевин Сондерс, доктор философии и Кевин Вихе, доктор философии и Priyamvada Acharya, Ph.D., DHVI — основанный на многолетних последовательных исследованиях, которые идентифицировали, как и когда широко нейтрализующие антитела (bnAbs) возникают у людей с ВИЧ-инфекцией, и что предотвращает пролиферацию антител, чтобы нейтрализовать вирус.

Одна проблема заключается в иммунной системе, которая идентифицирует некоторые bnAb как опасность и активно останавливает их производство. Другая проблема заключается в том, что нейтрализующие антитела требуют редких изменений в их генетической структуре, которые нечасто вносятся в процессе критической диверсификации В-клеток.

В текущем исследовании исследователи проследили эти соответствующие мутации. Затем они разработали белок ВИЧ, нацеленный на сайт, называемый гликанной областью V3 вирусной оболочки, который преимущественно связан с антителами, которые имеют маловероятные, но необходимые мутации.

Используя мышиные модели, которые экспрессируют предшественники нейтрализующих человеческих антител, разработанные со-старшим автором Фредериком Альтом, доктором философии и соавтором Минг Тиан из Бостонской детской больницы, Медицинского института Говарда Хьюза и Гарвардской медицинской школы, исследователи продемонстрировали, что их иммуноген действительно может уговорить линию В-клеток подвергнуться невероятным мутациям, которые приводят к широко нейтрализующим антителам.

«Наша способность создавать мышиные модели, которые экспрессируют человеческие широко нейтрализующие антитела, предоставила новые мощные модельные системы, в которых мы можем итеративно тестировать экспериментальные вакцины против ВИЧ», — сказал Альт, который руководит Бостонской детской программой в области клеточной и молекулярной медицины.

Вторая линия bnAbs — связывающаяся с другим участком внешней оболочки вируса, называемым сайтом связывания CD4, который долгое время находился в центре внимания исследований ВИЧ, — также прошла через невероятные мутации. После того, как исследователи реконструировали историю этого антитела, они разработали второй иммуноген. Протестировано на приматах, отличных от человека, оно аналогично отобрано для необходимых мутаций, которые привели к разработке мощных антител, нейтрализующих сайт связывания CD4.

«Мы определили мутации, которые нам нужны, которые иммунная система не может легко произвести, и можем выбрать для них вакцину, нацеленную на эту мутацию», — сказал Сондерс. «Мы показали, что можем преодолеть это серьезное препятствие и выбрать правильные мутационные изменения в этих предшественниках bnAb, когда они начинают становиться все лучше и лучше при нейтрализации активности».

Исследователи отметили, что продолжающиеся исследования необходимы для выявления дополнительных антител к мишени, поскольку они идентифицируют и создают иммуногены, которые могли бы составить вакцину.

«Без надлежащего отбора антигенов потребуется несколько десятилетий вакцинации для выявления эффективных антител», — сказал Вихе. «Мы можем ускорить этот график, разработав последовательные иммуногены, которые выбирают для требуемой комбинации мутаций функциональных антител».

Хейнс сказал, что исследование демонстрирует тонкости выявления широко нейтрализующих антител к ВИЧ. И хотя вакцина против ВИЧ все еще требует дополнительной работы, результаты уже нашли более широкое применение.

«Эта стратегия отбора специфических нуклеотидов антител с помощью иммуногена может применяться к другим инфекциям, для которых разработка вакцины была затруднена», — сказал Хейнс.

Кроме того, по его словам, выводы, полученные в результате исследований в области ВИЧ, имеют непосредственное значение для иммунотерапии рака и лечения аутоиммунных заболеваний. Оба требуют стратегий, которые точно включают или выключают иммунную систему, не вызывая опасного каскада непреднамеренных последствий.

«Мы многое узнали о правилах того, как контролируется рука В-клеток иммунной системы, и о том, как манипулировать иммунной системой таким образом, чтобы она производила желаемый тип антител», — сказал Хейнс.

Исследование опубликовано в Science ./p>

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *