20.10.2020

Открытие того, как ВИЧ страхует свои ставки, открывает двери для новых методов лечения.

HIV
                Кредит: CC0 Public Domain

Стволовая клетка — это клетка с бесконечными возможностями. Так, на протяжении десятилетий ученые ломали голову над тем, как клетка выбирает оставаться стволовой клеткой и продолжать делиться или специализироваться на конкретном типе клеток, таких как клетки сердца или мозга.
                                                                                       

Решение такого же типа принимается ВИЧ. Когда вирус заражает клетку, он может либо включиться и начать размножаться, либо выключиться, чтобы скрыться в ячейке до более поздней даты.

«Биология может хеджировать свои ставки таким же образом, как вы могли бы диверсифицировать финансовые вложения», — пояснил Лор С. Вайнбергер, доктор философии, заслуженный профессор Уильяма и Юта Боуза и директор Центра клеточной схемы в Гладстон Институты. «Диверсификация инвестиций путем размещения одних фондов в высокорисковых, высокодоходных акциях и других на сберегательных счетах с низким уровнем риска и низкими доходами помогает защитить от нестабильности на рынке. Точно так же ВИЧ покрывает свои базы в нестабильной среде, генерируя как активные и спящие инфекции. «

Но если ВИЧ случайно переключается между этими двумя судьбами, как он может оставаться в одном штате? Лаборатория Вайнбергера теперь ответила на этот давний вопрос и потенциально раскрыла, как биологические системы принимают такие решения. Их выводы опубликованы сегодня в известном научном журнале Cell.

Вирус повышает эффективность системы

ВИЧ выигрывает от поддержания как активного состояния, так и неактивного или скрытого состояния.

Активное состояние позволяет вирусу распространяться и заражать больше клеток, в то время как вирус в скрытом состоянии может выживать при сокрытии в течение длительных периодов времени. В то время как активный вирус может быть уничтожен противовирусными препаратами, скрытый вирус находится в ожидании и может быстро активироваться после прекращения приема лекарств. Поскольку латентный вирус нельзя лечить с помощью современных методов лечения, он представляет собой главное препятствие на пути лечения ВИЧ.

Команда Вайнбергера ранее показала, что ВИЧ генерирует эти две категории инфекции, используя случайные колебания в экспрессии генов.

«Даже когда две клетки генетически идентичны, одна может производить большое количество белка, а другая — гораздо меньше», — говорит Майке Хансен, доктор наук в лаборатории Вайнбергера и один из первых авторов учиться. «Эти случайные колебания, называемые шумом, могут определять судьбу и функцию клетки. ВИЧ использует шум для создания как активного, так и скрытого вируса».

Для экспрессии своих генов ВИЧ использует механизм, известный как альтернативный сплайсинг, который, по сути, позволяет вирусу разрезать части своего генома и размещать их в различных комбинациях. Наблюдая за отдельными клетками с течением времени, исследователи обнаружили, что ВИЧ захватывает экзотическую форму сплайсинга для настройки случайного шума. Эта настройка шума определяет, будет ли вирус оставаться стабильно активным или скрытым.

«Мы обнаружили, что ВИЧ использует особенно неэффективную форму сплайсинга для контроля шума», — добавил Хансен. «Удивительно, но если бы он работал эффективно, этот механизм мог бы производить гораздо менее активный вирус. Но, по-видимому, тратя энергию из-за неэффективного процесса, ВИЧ может фактически лучше контролировать свое решение оставаться активным».

Команда Вайнбергера использовала комбинацию математического моделирования, визуализации и генетики, чтобы показать, что этот тип альтернативного сплайсинга происходит после транскрипции, во время которой генетическая информация в ДНК копируется в молекулу, называемую РНК. Ранее ученые считали, что сплайсинг произошел одновременно с транскрипцией. Это исследование представляет первую функцию для посттранскрипционного сплайсинга.

Неисследованные цели для стратегий лечения ВИЧ-инфекции

Исследование демонстрирует, что ВИЧ целенаправленно сохранял крайне неэффективный процесс, и, исправляя его, ученые могли нанести существенный вред вирусу. Эти результаты могут выявить неисследованные цели для разработки новых стратегий лечения ВИЧ.

«Схема сплайсинга может дать нам возможность терапевтически атаковать вирус по-другому», — сказал Вайнбергер, который также является профессором фармацевтической химии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. «Некоторое время были предложения» заблокировать «ВИЧ в латентном периоде и» заблокировать «его повторную активацию, но как это сделать, было непонятно».

Теперь исследователи могут постоянно возвращать ВИЧ в латентное состояние, используя схему сплайсинга вируса и проводя терапию «блокировка и блокировка».

Выявив новый фундаментальный механизм, это исследование также имеет более широкие последствия в биологии. Неэффективный сплайсинг, вероятно, происходит в 10-20 процентах генов. Таким образом, эта схема может обычно использоваться для минимизации случайных колебаний в экспрессии генов и может объяснить, как стабилизируются другие биологические решения.

Статья «Механизм обратной транскрипционной обратной связи для подавления шума и стабилизации судьбы» была опубликована Cell 10 мая 2018 года ./p>

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *