21.10.2020

Исследователи используют эволюцию антител на пути к вакцине против СПИДа

Исследователи TSRI и IAVI используют эволюцию антител на пути к вакцине против СПИДа
                Новая работа показывает, что иммунная система может подражать и ускорять редкий естественный процесс, во время которого антитела постепенно эволюционируют, становясь все лучше и лучше в борьбе с постоянно мутирующим вирусом ВИЧ. Здесь показана молекула eOD-GT8 60mer, используемая в «стратегии редукционистов». Предоставлено: Исследовательский институт Скриппса.

В серии новых исследований, проведенных учеными из Научно-исследовательского института Скриппса (TSRI) и Международной инициативы по вакцинам против СПИДа (IAVI), описывается потенциальная стратегия вакцинации для ускорения отбора и эволюции широко эффективных антител для предотвращения ВИЧ-инфекции. Исследователи планируют проверить эту стратегию в предстоящем клиническом испытании на людях.
                                                                                       

Новые исследования, опубликованные 8 сентября 2016 года в журналах Cell и Science, показали, что иммунная система может побуждать подражать и ускорять редкий естественный процесс во время какие антитела медленно эволюционируют, чтобы становиться все лучше и лучше в борьбе с постоянно мутирующим вирусом ВИЧ.

«Несмотря на то, что нам еще предстоит пройти долгий путь, мы действительно добились значительных успехов в разработке вакцины для человека», — сказал Уильям Шиф, профессор TSRI и директор по разработке вакцин для Центра нейтрализации антител IAVI (NAC) в TSRI, чья лаборатория разработала многие из вакцинных белков, протестированных в этих исследованиях.

Шиф совместно с профессором TSRI Дэвидом Немази руководил несколькими новыми исследованиями; Деннис Бертон, Джеймс и Джесси Минор, председатель Департамента иммунологии и микробиологии ЦНИИ и научный директор Центра НАИК и Национального института здравоохранения (NIH) по иммунологии вакцин против ВИЧ/СПИДа и выявлению иммуногенных веществ (CHAVI-ID); и Ян Уилсон, профессор Хансена по структурной биологии и заведующий кафедрой интегративной структурной и вычислительной биологии в ЦНИИ.

Разработка чертежа

Вакцина должна вызывать те редкие антитела, которые называются «широко нейтрализующими антителами» (bnAbs), которые борются с широким спектром штаммов ВИЧ, и должна быстро их вызывать.

Одна из стратегий для достижения этой цели, которую ученые из TSRI назвали «редукционистской» стратегией, состоит в том, чтобы выяснить, какие мутации антител наиболее важны для их эффективности против ВИЧ, а затем «заправить» иммунную систему, чтобы начать делать предшественники антител. , Оттуда ученые надеются побудить одну важную мутацию за другой серией разных «бустерных» выстрелов, намеренно создавая bnAb по одному шагу за раз.

В недавнем исследовании в журнале PLOS Pathogens ученые создали 3D-карты структуры на ВИЧ, известной как сайт связывания CD4. Ученые считают, что если антитела успешно атакуют этот сайт, большинство штаммов ВИЧ могут быть повреждены. Исследователи также создали карты bnAbs с высоким разрешением, которые могут связываться с сайтом связывания CD4.

«Это один из самых полных чертежей, которые у нас были для этой цели», — сказал Жан-Филипп Жюльен, научный сотрудник лаборатории Уилсона во время исследования, который был одним из первых авторов исследования. с научным сотрудником TSRI Джозефом Джардином, научным сотрудником IAVI Девином Соком и Брайаном Брини, доцентом кафедры иммунологии в TSRI.

Затем ученые изучили урезанные версии bnAbs, чтобы точно определить, какие компоненты были важны для нацеливания на сайт связывания CD4.

Благодаря результатам исследования PLOS Pathogens исследователи наконец получили руководство, в котором мутации были наиболее важными. У них также было лучшее представление о том, какие молекулы, вызывающие антитела, называемые иммуногенами, можно вводить при повторных прививках, чтобы вызвать нужные мутации в нужное время.

«Мы выясняем, как повысить уровень антител к следующему шагу — как продолжать идти им по пути к увеличению ширины и потенции после того, как мы начнем их с заправки», — сказала Джардин.

Тренировка перспективных антител

Этот вывод заложил основу для трех новых исследований. В первом из них, опубликованном в Cell, исследователи проверили праймирующий иммуноген, а затем серию бустерных иммуногенов из лаборатории Шиф. Иммуногены были протестированы на мышиной модели, разработанной лабораторией Nemazee, которая была разработана таким образом, чтобы иметь гены (исходные материалы) для выработки антител с правильными мутациями для нацеливания на сайт связывания CD4.

Команда обнаружила, что вызванные антитела более напоминают зрелые антитела. Последовательность иммуногенов сделала свое дело.

«Исследование показало, что иммуногены работают», — говорит Немази. «Они мутируют продуцирующие антитела В-клетки в правильном направлении».

«Выявленные антитела имеют много генетических особенностей со зрелыми bnAb и обладают способностью нейтрализовать один нативный изолят ВИЧ, а также несколько других изолятов ВИЧ, которые мы слегка модифицировали, чтобы облегчить их нейтрализацию», — добавил Брини, который был первым Автор исследования с Соком, Жардин, штатным научным сотрудником IAVI и TSRI Дэниелом Кулпом и научным сотрудником TSRI Патриком Скогом. «Нам, вероятно, потребуются дополнительные бустерные иммуногены для выявления антител, которые могут широко нейтрализовать нативные изоляты ВИЧ, но наши результаты показывают, что мы на правильном пути».

Во втором исследовании Cell, под руководством Джона Р. Маскола из Национального института вакцинных исследований Национального института аллергии и инфекционных заболеваний NIH (NIAID) и Фредерика У. Альта, Медицинский институт Говарда Хьюза ( Исследователь HHMI) из Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы вместе с соавторами TSRI сделал еще один шаг к редукционистскому подходу, показав, что он может индуцировать антитела на мышиной модели с иммунной системой, которая может создавать еще более широкий спектр антител — больше похож на иммунную систему человека.

Результаты исследования Science дополнительно поддержали подход к редукционистской вакцине. В ходе исследования исследователи взяли на себя еще большую задачу — «залить» антитела в мышиной модели с человеческой иммунной системой, разработанной Kymab Ltd, британской компанией.

Более сложная иммунная система модели мыши Kymab усложнила поиск вакцинного белка и активацию клеток-предшественников, которые могут продуцировать bnAb против сайта связывания CD4. Фактически, исследователи подсчитали, что каждая мышь Kymab содержала в среднем только одну такую ​​клетку-предшественник — среди некоторых мышей, не содержащих ни одной, — среди примерно 75 миллионов антителопродуцирующих клеток.

Несмотря на эту проблему «иголки в стоге сена», ученые обнаружили, что их первичный белок вакцины активировал соответствующие предшественники антител у одной трети до половины протестированных мышей, предполагая, что этот подвиг также возможен у людей, где клетки-предшественники-мишени более многочисленны. «Похоже, это гораздо более высокая планка, чем у людей», — сказал Шиф.

«Подход к редукционистской вакцине, который мы предпринимаем, надеюсь, не только приведет к созданию вакцины против ВИЧ, но и потенциально может быть применен к другим сложным задачам в отношении вакцин», — сказал Сок, который был одним из первых авторов Наука учиться с Брини, Джардин и Кулп.

Исследователи также высоко оценили их международное сотрудничество. «Наши феноменальные результаты с командой в Исследовательском институте Скриппса были получены благодаря работе над интерфейсами и границами вакцинных технологий, иммунологии, белковой инженерии и структурной биологии», — сказал профессор Аллан Брэдли, главный технический директор Kymab и почетный директор Wellcome Trust Sanger Institute.

IAVI и партнеры планируют провести клиническое испытание на следующий год для дальнейшей разработки и проверки того, будет ли работать стратегия сокращения вакцины, начиная с активации правильных предшественников, на людях. В случае успеха следующим шагом будет проверка их бустерных иммуногенов.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *