22.10.2020

Исследователи изучают способность соединений защищать мозг от ВИЧ-инфекции

Антиретровирусные препараты могут значительно увеличить ожидаемую продолжительность жизни пациентов, инфицированных ВИЧ — вирусом, вызывающим СПИД, но одна вещь, которую лекарства не могут сделать, — это полное удаление вируса из организма. Скрытый в клетках латентный ВИЧ в конечном итоге получает доступ к мозгу, вызывая изнурительный синдром, известный как нейрокогнитивное расстройство, связанное с ВИЧ (HAND). Примечательно, однако, что группа соединений, известных как агонисты каннабиноидного рецептора типа 2 (CB2), может быть в состоянии остановить развитие HAND, и теперь, благодаря новому финансированию из Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA), исследователи из Медицинский факультет Льюиса Каца в Университете Темпл готов исследовать эту возможность.
                                                                                       

Основным исследователем нового исследования является Юрий Персидский, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой патологии и лабораторной медицины Школы медицины им. Льюиса Каца (ЛКСОМ). По словам доктора Персидского, «главная цель нашего нового гранта — протестировать новые соединения, которые активируют CB2, и показать, что соединения безопасны и эффективны на основе экспериментов на клеточных моделях и на мышах с ВИЧ-инфекцией».

Новые агонисты CB2, которые изучает д-р Персидский, были разработаны только недавно, и ни один из них не был исследован специально на клеточных и животных моделях, которые используются в его лаборатории. Более того, по словам д-ра Персидского, «новые соединения являются клинически многообещающими, поэтому усовершенствования, которые мы будем изучать, могут приблизить нас к возможности в конечном итоге использовать эти соединения для лечения ВИЧ-инфицированных, страдающих HAND и алкоголизмом».

р. Персидский сотрудничает в рамках новой работы с исследователем Пэл Пэчер, доктором медицинских наук, доктором наук, из NIAAA в рамках Программы национальных институтов здоровья (NIH) по сотрудничеству в области заочного и интрамурального исследования. В то время как команда доктора Персидского исследует эффекты новых агонистов CB2 в центральной нервной системе в контексте воздействия алкоголя и ВИЧ-инфекции, доктор Pacher работает над характеристикой фармакологических и фармакокинетических свойств соединений.

Новая награда, предусматривающая финансирование в размере 1,75 млн. долл. США в течение пяти лет, позволяет д-ру Персидскому продолжить исследования, начатые им в 2010 году с предыдущего гранта NIAAA, премии «Метод расширения исследований во времени» (MERIT). MERIT — это почетная награда NIH, присуждаемая следователям, которые продемонстрировали превосходную компетентность и выдающуюся производительность в ходе своих предыдущих исследований и которые, вероятно, будут продолжать работать выдающимся образом в будущем.

В этой работе доктор Персидский и его коллеги смогли показать, что активация CB2 защищает нейроны головного мозга в мышиной модели. Нейропротекция опосредована эффектами активации CB2 на определенные иммунные клетки, включая ВИЧ-инфицированные макрофаги, и на гематоэнцефалический барьер, который обычно предотвращает проникновение вирусных токсинов и воспалительных веществ в центральную нервную систему, но нарушается алкогольным воздействием и ВИЧ-инфекцией. .

Но хотя активация рецепторов CB2 является многообещающим средством лечения или даже предотвращения нейротоксичности, связанной с алкоголем и ВИЧ, могут ли недавно разработанные синтетические агонисты CB2 безопасно и эффективно защитить мозг от этого повреждения, остается неизвестным. Соединения предыдущего поколения были непригодны для применения у пациентов, пораженных ВИЧ и алкоголизмом, из-за плохой растворимости и всасывания в кишечнике, токсикологических проблем и нецелевого воздействия, особенно на психоактивные рецепторы CB1 в мозге.

Оба рецептора CB1 и CB2 служат ключевыми сайтами связывания для тетрагидроканнабинола (THC), активного соединения в марихуане (каннабис). Рецептор CB1 встречается в основном на нейронах в головном мозге, где его активация опосредует психоактивный ответ на THC. CB2, с другой стороны, расположен на наружной поверхности макрофагов и B-лимфоцитов, где он, по-видимому, участвует главным образом в блокировании воспаления в центральной нервной системе.

С появлением нового поколения агонистов CB2, доступных для исследования, теперь задача состоит в том, чтобы найти соединение, которое специфически нацелено на CB2, чтобы безопасно вызывать желаемый противовоспалительный ответ в ВИЧ-инфицированном мозге, избегая активации CB1 и психоактивных побочных эффектов.

«Мы хотим выявить селективные агонисты CB2, которые имеют оптимальные фармакологические свойства и безопасный токсикологический профиль», — пояснил доктор Персидский. «Сначала проверив выбранные соединения на клеточных моделях, мы сможем определить, какие агонисты наиболее эффективны для снижения репликации ВИЧ в макрофагах, а также для защиты эндотелиальных клеток, которые составляют гематоэнцефалический барьер, от воспаления и воздействия алкоголя. многообещающие соединения затем будут испытаны на модели гуманизированных мышей с ВИЧ-инфекцией, где мы сможем тщательно оценить фармакологические эффекты и токсичность. «

Если новые агонисты CB2 работают и имеют хорошие токсикологические профили, д-р Персидский надеется, что в конечном итоге сможет превратить эти соединения в лекарства, которые можно было бы использовать у пациентов. Следовательно, хотя клинические испытания пройдут через несколько лет, исследования, проведенные в рамках нового гранта, могут оказаться решающими для будущего ухода за пациентами, пострадавшими от болезни.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *