22.10.2020

Исследование устанавливает критерии для кандидатов на вакцины против ВИЧ

Исследование устанавливает критерии для кандидатов в вакцины против ВИЧ
                Наивные предшественники B-клеток, которые могут давать зрелые B-клетки, продуцирующие широко нейтрализующие антитела — требование для успешной вакцины против ВИЧ на основе антител, — успешно конкурируют в зародышевом центре после иммунизации наночастицей, нацеленной на зародышевую линию с высоким сродством. Предоставлено: любезно предоставлено доктором Робертом Эбботтом, Институт аллергии и иммунологии La Jolla.

Разработка вакцины, защищающей от ВИЧ-инфекций, оказалась чрезвычайно сложной. Одна из причин заключается в том, что наивные предшественники B-клеток, которые могут давать зрелые B-клетки, продуцирующие широко нейтрализующие антитела — требование для успешной вакцины против ВИЧ на основе антител, — считаются чрезвычайно редкими среди среднего человека.
                                                                                       

Публикуя 26 декабря 2017 г. онлайн-выпуск журнала Immunity, исследователи из Института аллергии и иммунологии им. Ла Джоллы (LJI) теперь показывают, что, несмотря на свою низкую частоту, эти предшественники В-клеток могут быть успешным, чтобы одержать победу над своими конкурентами B-клеток в надлежащих условиях.

«Мы показали в более раннем исследовании, что мы можем найти эти B-клетки у большинства людей, но с очень низкой частотой, примерно один на миллион. Мы не знали, было ли это достаточно клеток, чтобы вызвать эффективный иммунный ответ «, — говорит старший автор, доктор философских наук Шейн Кротти, профессор отделения исследования вакцин в LJI. «У нас были цифры, но мы не знали, что они на самом деле имели в виду». Предоставляя ответ, текущее исследование закрывает пробел в знаниях о конкуренции между различными иммунными реакциями и устанавливает определенные критерии, по которым вакцины-кандидаты должны сравниваться для рассмотрения, прежде чем они будут включены в клинические испытания.

«Поскольку сфера вакцин становится все более сложной, мы должны понимать требования к хорошему дизайну вакцин, чтобы мы могли выявить иммунный ответ, который мы хотим, в отличие от конкурирующего», — объясняет постдокторский исследователь и первый автор Роберт Эбботт, Кандидат наук. «Мы обнаружили, что когда вы уменьшаете частоту прекурсоров до одного на миллион, сродство кандидата на вакцину становится явным разделяющим фактором для конкурентного успеха В-клетки».

Зародышевые центры, специализированные области в лимфатических узлах, являются центральной ареной, где заканчивается борьба за иммунодоминантность. Прежде чем В-клетки смогут продуцировать нейтрализующие антитела, им необходимо продолжать конкурентный многостадийный процесс созревания, который избирательно способствует пролиферации В-клеток, которые продуцируют антитела, которые лучше всего связываются с вирусом или другим иммуностимулятором. В-клетки подвергаются специализированному процессу, называемому созреванием аффинности, при котором они подвергаются последовательным циклам мутации и селекции, что в конечном итоге приводит к усилению антивирусных антител.

«В-клеткам действительно необходимо трансформировать свою нормальную ДНК, в некоторых случаях достаточно существенно, чтобы иметь возможность эффективно преследовать вирус с течением времени», — говорит Эбботт. В В-клетках, которые вырабатывают широко нейтрализующие анти-ВИЧ-антитела, то есть те, которые могут связываться со многими вариантами, которые быстро возникают у разных людей, когда вирус пытается избежать иммунного ответа, уровень мутации может быть необычайно высоким, изменяясь от 30 до 50% генов, их кодирующих. Это помогает объяснить, почему могут пройти годы, прежде чем ВИЧ-инфицированные люди начнут производить эти нейтрализующие антитела. Но это также представляет собой уникальную проблему для вакцины против ВИЧ, поскольку обычные протоколы вакцинации вряд ли будут генерировать достаточное количество желаемых мутаций для обеспечения защитного противовирусного иммунного ответа.

Это побудило профессора и соавтора Scripps Research Institute Уильяма Шифа, доктора философии, разработать сложный многоэтапный протокол, предназначенный для того, чтобы подталкивать В-клетки все ближе к получению широко нейтрализующих антител. Процесс основан на вакцинации серией постепенно изменяющихся иммуногенов, которые представляют собой вещества, связанные с вирусом, используемые для вызывания иммунного ответа. Этот процесс сопоставим с обучением B-ячейки, которая распознает квадраты для привязки к окружности, используя пятиугольники в качестве промежуточного шага.

Этап вакцинации, изученный исследователями LJI, был первым или «первичным» этапом, который предназначен для расширения пула подходящих В-клеток-предшественников. Для оценки роли сродства иммуногена и частоты предшественника на этом первом этапе команда разработала модель мыши, которая позволила им пересчитать физиологические частоты В-клеток человека. Они особенно интересовались В-клетками, которые дают антитела «класса VRC01», которые являются одними из лучших широко нейтрализующих антител, обнаруженных у ВИЧ-инфицированных.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *